Antimikrobiálne peptidy používané v praxi a aktuálny klinický výskum v oblasti antimikrobiálnych peptidov

Antimikrobiálne peptidy (AMP) sú malé molekuly, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v imunitnom systéme rôznych organizmov vrátane ľudí, zvierat, rastlín a mikroorganizmov. Ich primárnou funkciou je ochrana proti širokému spektru patogénov vrátane baktérií, vírusov, húb, a dokonca aj rakovinových buniek. AMP sa považujú za sľubnú alternatívu k tradičným antibiotikám, najmä vzhľadom na rastúcu rezistenciu na antibiotiká. 

Bakteriálna antimikrobiálna rezistencia (AMR) je jednou z najnaliehavejších globálnych zdravotných hrozieb, ktorá je zodpovedná za viac ako 1,27 milióna priamych úmrtí ročne, pričom prognózy naznačujú, že toto číslo by sa mohlo do roku 2050 zvýšiť na 39 miliónov úmrtí, ak sa neprijmú žiadne rozhodné opatrenia. Nárast AMR znamená, že mnohé kedysi liečiteľné infekcie, ako je zápal pľúc, infekcie močových ciest a sepsa, sú čoraz smrteľnejšie, pretože baktérie sa stávajú odolnými voči existujúcim antibiotikám. Práve preto budú mať antimiokrobiálne peptidy veľký potenciál v liečbe antimikrobiálnych infekcií.

Kľúčové vlastnosti a mechanizmus účinku:

Štruktúra a zloženie: AMP sa zvyčajne skladajú z 10 – 100 aminokyselín a majú amfipatickú štruktúru, čo znamená, že majú hydrofóbne aj hydrofilné oblasti. To im umožňuje efektívne interagovať s mikrobiálnymi membránami.

Mechanizmus účinku: AMP zvyčajne narúšajú mikrobiálne membrány vytváraním pórov, čo vedie k lýze a smrti buniek. Tento viacúčelový prístup sťažuje patogénom rozvoj rezistencie. Môžu tiež inhibovať základné intracelulárne procesy, ako je syntéza DNA a proteínov.

Triedy AMP:

Defenzíny a katelicidíny: Sú to dobre známe AMP, ktoré sa nachádzajú u ľudí a iných zvierat. Defenzíny sa delia na α- a β-defenzíny, pričom tretia skupina, θ-defenzíny, sa nachádza u primátov (okrem človeka). Tieto peptidy sú aktívne na povrchoch slizníc a imunitných buniek, pôsobia na povrchu kože a dýchacích ciest. 

Aniónové AMP: Tieto peptidy, ktoré nesú negatívny náboj, interagujú s mikrobiálnou membránou prostredníctvom tvorby soľných mostíkov, najmä v prítomnosti kovových iónov, ako je zinok. Príklady zahŕňajú peptidy odvodené od povrchovo aktívnych proteínov, ktoré chránia organizmus pred pľúcnymi patogénmi. 

Klinický výskum a aplikácie:

AMP sú v rôznych štádiách klinického vývoja a skúmajú sa pre širokú škálu aplikácií: 

Infekcie odolné voči antibiotikám: AMP sú sľubné proti baktériám odolným voči viacerým liekom, ako sú Pseudomonas aeruginosa a MRSA. Ich jedinečné mechanizmy, ako je narušenie membrány, ponúkajú výhodu oproti tradičným antibiotikám, ktoré sa často zameriavajú na špecifické bakteriálne enzýmy alebo štruktúry. 

Imunomodulačné účinky: Okrem priameho antimikrobiálneho účinku niektoré AMP tiež modulujú imunitnú odpoveď, čím zvyšujú schopnosť tela bojovať s infekciami a znižovať zápal.

Tu je niekoľko konkrétnych príkladov antimikrobiálnych peptidov, ktoré sa študujú alebo používajú klinicky: 

LL-37 je ľudský katelicidínový antimikrobiálny peptid známy svojou širokospektrálnou aktivitou proti baktériám, vírusom a hubám. LL-37 sa prirodzene produkuje v epitelových bunkách a imunitných bunkách, ako sú neutrofily. Bol skúmaný pre aplikácie pri kožných infekciách a hojení rán vďaka svojej schopnosti modulovať imunitné reakcie okrem svojich priamych antimikrobiálnych účinkov.

Pexiganan je syntetický AMP odvodený od magainínu, peptidu, ktorý sa nachádza v koži žiab. Bol testovaný na lokálne použitie pre liečbu diabetických vredov na nohách, kde jeho širokospektrálna antimikrobiálna aktivita môže zabrániť infekciám v pomaly sa hojacich ranách. Klinické štúdie ukázali sľubné výsledky pri znižovaní miery infekcií.

Melittín, odvodený od včelieho jedu, má silné antimikrobiálne vlastnosti, najmä proti grampozitívnym baktériám, ako je Staphylococcus aureus. Hoci vo vysokých koncentráciách môže byť toxický pre bunky cicavcov, prebiehajúci výskum hľadá spôsoby, ako upraviť melittín, aby sa zvýšil jeho terapeutický potenciál a zároveň sa znížila toxicita.

Nizín, prirodzene sa vyskytujúci AMP produkovaný baktériou Lactococcus lactis, sa používa ako konzervačná látka v potravinách vďaka svojej schopnosti zasiahnuť celý rad potravinových patogénov. Preukázal tiež potenciál v klinických podmienkach, najmä proti bakteriálnym kmeňom odolným voči antibiotikám.

Daptomycín – hoci je chemicky modifikovaný, úzko súvisí s AMP. Narušuje bakteriálne bunkové membrány, čo vedie k bunkovej smrti. Je schválený na liečbu infekcií, ako je MRSA a Enterococcus faecium (VRE) rezistentný na vankomycín, najmä v prípadoch komplikovaných kožných infekcií a bakteriémie.

Zoznam niektorých antimikrobiálnych peptidov, ktoré sú v súčasnosti v rôznych štádiách klinického skúšania:

1. Brilacidín

Klinická fáza: Brilacidín dokončil fázu II klinického skúšania na liečbu infekcií Staphylococcus aureus, vrátane MRSA. Napodobňuje obranné peptidy hostiteľa a funguje tak, že narušuje bakteriálne membrány.

Aplikácie: Preukázal potenciál pri liečbe orálnej mukozitídy u pacientov s rakovinou, ako aj pri akútnych bakteriálnych kožných infekciách.

Mechanizmus: Narušuje bakteriálnu bunkovú membránu, čo vedie k bunkovej smrti.

Stav: Prebiehajúce štúdie skúmajú jeho použitie pri covide-19 a zápalových ochoreniach čriev.

2. Omiganan

Klinická fáza: Fáza III klinického skúšania na prevenciu infekcií súvisiacich s katétrom.

Aplikácie: Lokálny AMP určený na prevenciu bakteriálnych infekcií spojených s katétrom a na liečbu akné a rosacey.

Mechanizmus: Narušuje bakteriálne membrány, čo vedie k lýze.

Stav: Skúšky ukázali, že je účinný pri znižovaní kožných infekcií spôsobených používaním katétra.

3. Lytixar (LTX-109)

Klinická fáza: Fáza II klinického skúšania nazálnej dekolonizácie Staphylococcus aureus.

Aplikácie: Vyvinuté pre nosové infekcie, najmä v nemocničnom prostredí, aby sa zabránilo šíreniu MRSA.

Mechanizmus: Zameriava sa na bakteriálne membrány, čo spôsobuje rýchlu bunkovú smrť bez vyvolania odporu.

Stav: Účinný proti baktériám, ktoré sú rezistentné, a prebiehajúce štúdie testujú širšie aplikácie.

4. Nisaplin (Nisin)

Klinická fáza: Fáza II klinického skúšania na liečbu orálnych infekcií a nerovnováhy črevnej mikroflóry.

Aplikácie: Pôvodne sa používal ako konzervačná látka v potravinách, testuje sa ako antimikrobiálne činidlo v súvislosti so starostlivosťou o ústnu dutinu a pri liečbe gastrointestinálneho traktu.

Mechanizmus: Zameriava sa na steny bakteriálnych buniek, čo vedie k prasknutiu membrány a k smrti baktérií. 

Zdroje:
SpringerLinkspringer.com/article/10.1007/s11033-022-07572-1)
Browne K, et al. A New Era of Antibiotics: The Clinical Potential of Antimicrobial Peptides. Int J Mol Sci 2020;21:7047.
Global Burden of Bacterial Antimicrobial Resistance (AMR)A New Era of Antibiotics: The Clinical Potential of Antimicrobial Peptides.
World Health Organization (WHO).