Asciminib pri refraktérnej chronickej myeloidnej leukémii

Chronická myeloidná leukémia (CML) predstavuje prvé onkologické ochorenie, u ktorého bola ako kauzálna príčina identifikovaná konkrétna genetická aberácia – tzv. filadelfský chromozóm. K tomu došlo v roku 1960. O štvrťstoročie neskôr potom bola popísaná molekulárna podstata tejto zmeny – BCR ABR fúzny gén a jeho produkt BCR ABL proteín. Keď potom v roku 2001 prišiel na trh imatinib, prvý tyrozínkinázový inhibítor (TKI) zameraný na tento cieľ, znamenalo to zlom, ktorý svojím významom len ťažko hľadá porovnanie, a to naprieč celou medicínou.

Do začiatku milénia predstavovala CML chorobu s fatálnou prognózou, kde jedinou nádejou bola transplantácia kostnej drene, a to len u menšiny chorých. Vďaka imatinibu sa z nej stalo farmakologicky liečiteľné ochorenie s prežitím niekoľko desiatok rokov. To sa ďalej prehĺbilo s nástupom TKI druhej generácie, predovšetkým nilotinibu a dasatinibu. Tie sú podstatne potentnejšie ako imatinib a svoj cieľ zasahujú už na úrovni nanomolekulárnej koncentrácie.

Teraz je v rámci prvej liečebnej línie možné podávať TKI imatinib, nilotinib a dasatinib, pre ďalšie línie liečby je navyše k dispozícii TKI bosutinib a ponatinib. U časti chorých s CML sa však v priebehu liečby rozvíja rezistencia. Ťažkú situáciu predstavuje terapeutické rozhodovanie u pacientov, ktorí sú rezistentní na väčšinu dostupných TKI alebo sa u nich rozvinie závažná toxicita TKI. Aj to sa však darí postupne prekonávať.

Zatiaľ posledný pokrok prináša štúdia ASC4FIRST. Tá hodnotila bezpečnosť a účinnosť tyrozínkinázového inhibítora asciminibu (Scemblix) u pacientov s novo diagnostikovanou Philadelphia chromozóm pozitívnou chronickou myeloidnou leukémiou v chronickej fáze (Ph+ CML-CP). ASC4FIRST je prvá a jediná randomizovaná head-to-head štúdia fázy III, porovnávajúca liečbu chronickej myeloidnej leukémie so schválenou štandardnou liečbou TKI prvej a druhej generácie. Multicentrické, otvorené, randomizované klinické hodnotenie porovnávalo asciminib 80 mg jedenkrát denne s ďalším TKI (imatinib, nilotinib, dasatinib alebo bosutinib) u 405 dospelých pacientov. Primárnym cieľovým parametrom bola terapeutická odpoveď (MMR, major molecular response) v 48. týždni, pričom separátne sa tento parameter hodnotil pre rovnanie asciminibu s imatinibom. Kľúčovým sekundárnym cieľovým parametrom je MMR v 96. týždni. Zároveň sa zbierajú dáta pre analýzu ďalších cieľových ukazovateľov, napr. doby do prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov; dosiahnutie kompletnej hematologickej odpovede (BCR-ABL1 ≤ 1%), doba do zlyhania liečby, doba do progresie, celkové prežitie a ďalšie.

Asciminib splnil primárny cieľový parameter (ako v porovnaní so všetkými TKI, tak iba s imatinibom) a v 48. týždni vykazoval vyššiu mieru MMR oproti štandardnej liečbe. Kompletné výsledky budú publikované na kongrese EHA v Madride.

Štúdia ASC4FIRST stále prebieha a ďalšia analýza dát sa bude zaoberať už sledovaním v dĺžke 96 týždňov, kedy bude vyhodnotený kľúčový sekundárny cieľový parameter (MMR v 96. týždni) a ďalšie sekundárne cieľové parametre.

Výsledky primárnej analýzy štúdie ASC4FIRST sú veľmi povzbudivé vzhľadom na to, že viac ako 60 percent novo diagnostikovaných pacientov s CML nedosiahne po jednom roku molekulárnu odpoveď. Intolerancia a nežiaduce účinky zostávajú dôvodom pre prerušenie liečby TKI, pričom miera prerušenia z dôvodu nežiaducich účinkov dosahuje do piatich rokov až 25 percent.

Asciminib je prvý alosterický STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) inhibítor, ktorý sa špecificky viaže na myristoylové vrecko v ABL1 a uzatvára ho do neaktívnej konformácie, čím inhibuje patologickú aktivitu fúzneho proteínu BCR-ABL1. Z mechanizmu účinkov je zjavné, že pôsobí úplne iným mechanizmom ako TKI, ktoré sa viažu na väzobné miesto pre adenosintrifosfát. Súčasne je tiež prakticky vylúčená významná interakcia s off-target tyrozínkinázami.

Vysoká klinická účinnosť a dobrá lieková tolerancia boli potvrdené v klinickej štúdii fázy III – ASCEMBL. Na základe jej výsledkov bol asciminib schválený Európskou liekovou agentúrou (EMA) na liečbu dospelých pacientov s Philadelphia chromosom pozitívny CML v chronickej fáze, ktorí boli predtým liečení najmenej dvoma TKI. 

Zdroj:

[1] www.novartis.com
[2] Scemblix, Súhrn charakteristických vlastností lieku, EMA, 25. August 2022.
[3] Semerád L. Scemblix® (asciminib) – první STAMP inhibitor určený pro léčbu nemocných s chronickou myeloidní leukémií. Hematologie 3/2022–1/2023.
[4] Kupsa T, Bělohlávková P. Asciminib v léčbě chronické myeloidní leukemie. Profi medicína. 2023;8(Spec. Onkologie 2):41–42.