Empagliflozín po infarkte myokardu

Pacienti po infarkte myokardu majú zvýšené riziko srdcového zlyhania a úmrtia. Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) zlepšujú kardiovaskulárne výsledky u diabetikov, pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a pacientov so srdcovým zlyhaním. Štúdia EMMY preukázala u pacientov po infarkte znížené hodnoty natriuretického peptidu, vyššiu ejekčnú frakciu ľavej komory a nižší srdcový objem.

Štúdia však nehodnotila klinické výsledky. Štúdia DAPA MI (Dapagliflozín Effects on Cardiometabolic Outcomes in Patients with Acute Heart Attack) dosiahla len malý počet klinických príhod a nemohla zistiť vplyv dapagliflozínu na počet úmrtí alebo hospitalizácií.

Komentovaný článok popisuje výsledky štúdie EMPACT MI (Study to Evaluate the Effect of Empagliflozin on Hospitalization for Heart Failure and Mortality in Patients with Acute Myocardial Infarction). Išlo o dvojito zaslepenú, randomizovanú, placebom kontrolovanú štúdiu riadenú príhodami. Sponzormi štúdie boli spoločnosti Boehringer Ingelheim a Eli Lilly. Pracovníci oboch sponzorujúcich spoločností sa zúčastnili tvorby protokolu, boli zastúpení v riadiacej komisii a vykonávali štatistické analýzy. Bezpečnostné dáta monitorovala nezávislá komisia a kľúčové výsledky boli overené nezávislým štatistikom. Študijné centrá sa nachádzali v Severnej a Južnej Amerike, Európe a Ázii, celkom 451 centier v 22 krajinách. 

Inclusion criteria

Pacienti boli muži aj ženy staršie ako 18 rokov, ktorí boli hospitalizovaní pre infarkt myokardu maximálne 14 dní pred randomizáciou a mali novo zistenú ejekčnú frakciu menej ako 45 % a/alebo známky prevodnenia, ktoré si vyžiadali liečbu počas úvodnej hospitalizácie. Ďalej museli pacienti vykazovať ešte aspoň jeden „obohacujúci“ faktor, ktorými boli: vek 65 rokov a viac, novo vzniknutá ejekčná frakcia menej ako 35 %, anamnéza infarktu myokardu, fibrilácia predsiení alebo diabetu 2. typu, odhadovaná glomerulárna filtrácia (eGFR) menej ako 60 ml/min/1,73 m² telesného povrchu, zvýšená koncentrácia natriuretického peptidu alebo kyseliny močovej, zvýšený tlak v pľúcnici alebo v pravej komore, postihnutie troch koronárnych tepien, ochorenie periférnych tepien alebo nevykonaná revaskularizácia pre indexový infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdcového zlyhania alebo užívajúci inhibítory SGLT2 boli vyradení.

Zaradení pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 k empagliflozínu 10 mg/deň alebo placebu, oboje pridané k obvyklej liečbe. Sledovanie prebiehalo prevažne dištančne pomocou webovej aplikácie alebo telefonicky. Pacienti mali dištančnú návštevu po 14 dňoch od randomizácie, prezenčnú návštevu po šiestich mesiacoch a dištančnú návštevu každých ďalších šesť mesiacov. Dáta o inej medikácii boli sledované šesť mesiacov, potom sa uvádzalo iba užívanie inhibítorov SGLT2 mimo študijný protokol alebo kombinovaná liečba inhibítormi SGLT2 a SGLT1. Boli hlásené iba závažné nežiaduce účinky, nežiaduce účinky vedúce k ukončeniu liečby a príhody osobitného významu (ketoacidóza, amputácia dolnej končatiny, poškodenie pečene a kontrastová nefropatia).

Primárny výsledný ukazovateľ bol zložený z prvej hospitalizácie pre srdcové zlyhanie alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny. Kľúčové sekundárne výsledné ukazovatele zahŕňali celkové množstvo hospitalizácií pre srdcové zlyhanie alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny, celkové množstvo neplánovaných hospitalizácií pre kardiovaskulárne ochorenia alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny a celkové množstvo hospitalizácií pre infarkt myokardu alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. Príhody boli hodnotené preškolenými investigátormi v príslušných centrách a neboli centrálne overované.

Štatistické metódy

Pokiaľ ide o štatistickú analýzu, odhadovalo sa, že 532 príhod primárneho cieľového ukazovateľa bude mať 85 % silu, aby sa zistilo 23 % zníženie rizika v skupine s empagliflozínom proti skupine s placebom. Pôvodný protokol plánoval zaradiť 3 312 pacientov, toto číslo mohlo byť zvýšené na 5 000, ak by nárast počtu príhod bol pomalší. Neskôr bol počet pacientov zvýšený na 6 500, bez zmeny cieľového počtu príhod. Analýza bola vykonaná na princípe intention to treat pomocou Coxovho modelu proporcionálneho rizika. Dáta pacientov bez primárneho výsledného ukazovateľa boli cenzorované k dátumu poslednej kontroly.

Výsledky

Od decembra 2020 do marca 2023 bolo randomizovaných 3 260 pacientov na empagliflozín a 3 262 pacientov na placebo (celkom 6 522 zo 6 610 pacientov, ktorí prešli skríningom), v oboch skupinách bolo približne 25 % žien a 32 % diabetikov. Väčšinu pacientov tvorili belosi zaradení v európskych centrách. Počas sledovania s mediánom dĺžky 17,9 mesiaca bolo naplnenie primárneho cieľového ukazovateľa dosiahnuté u 267 (8,2 %) pacientov v skupine s empagliflozínom a u 298 (9,1 %) pacientov v skupine s placebom. Incidencia bola 5,9, resp. 6,6 príhody na 100 pacientrokov (pomer rizík [HR] 0,90; 95 % interval spoľahlivosti [CI], 0,76 – 1,06; p = 0,21). K prvej hospitalizácii pre srdcové zlyhanie došlo u 118 (3,6 %) pacientov v skupine s empagliflozínom a u 153 (4,7 %) pacientov v placebovej skupine (HR 0,77; 95 % CI 0,60 – 0,98). Úmrtie nastalo u 169 (5,2 %), resp. 178 (5,5 %) pacientov (HR 0,96; 95 % CI 0,78 – 1,19). Nežiaduce účinky sa medzi skupinami nelíšili.

Diskusia

V diskusii sa autori zamýšľajú nad príčinami negatívneho výsledku štúdie. Primárny cieľový ukazovateľ bol z 52 % tvorený úmrtiami, ktoré v skorej fáze po infarkte myokardu nemusia byť ovplyvniteľné gliflozínmi. Počet hospitalizácií pre srdcové zlyhanie bol numericky nižší v empagliflozínovej skupine. Výsledky mohli byť ovplyvnené pandémiou covidu-19 a lokálnymi vojnami (výskumné centrá boli aj na Ukrajine). Počet hospitalizácií pre srdcové zlyhanie v čase pandémie významne poklesol, často preto, že pacienti boli liečení mimo nemocnice. Kardiálne zlyhanie, ktoré neviedlo k hospitalizácii, nebolo v štúdii EMPACT MI sledované, iba uvádzané ako nežiaduca príhoda. Revaskularizácia myokardu môže u niektorých pacientov natoľko znížiť riziko vzniku ďalších komplikácií, že ďalšia liečba už neznamená rozdiel. V súlade s predchádzajúcimi štúdiami bola u liečených pacientov menšia incidencia prvej hospitalizácie pre srdcové zlyhanie aj celkový počet hospitalizácií z dôvodu srdcového zlyhania. Štúdia potvrdila veľmi dobrý bezpečnostný profil empagliflozínu.

Podľa autorov sú hlavnými limitáciami štúdie nasledujúce fakty. Nevykonávalo sa centrálne overenie cieľových ukazovateľov. Nebolo hodnotené kardiálne zlyhanie liečené ambulantne. V súbore neboli dostatočne zastúpené ženy, staršie osoby a niektoré rasové a etnické minority.

Záver vyplývajúci zo štúdie EMPACT MI teda znie, že empagliflozín neznižuje združené riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhanie alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. 

KOMENTÁR
prof. MUDr. Věra Čertíková Chábová, Ph.D., Klinika nefrológie VFN a 1. LF UK

Štúdia EMPACT MI je považovaná za „negatívnu“ štúdiu. Podľa pravidiel pre hodnotenie klinických štúdií je to nepochybne jediný možný záver. Z hľadiska informácií o liečbe srdcového zlyhania je však nutné zdôrazniť niekoľko pozitívnych informácií.

Štúdia randomizovala 98,7 % pacientov, ktorí prešli skríningom. Na rozdiel od iných štúdií budú teda posudzovaní jedinci pravdepodobne lepšie reprezentovať reálnu populáciu pacientov, avšak za predpokladu, že neboli veľmi selektívne predvyberaní už na skríning.

Populácia v štúdii bola extrémne riziková z hľadiska srdcového zlyhania a úmrtia – okrem infarktu a zníženej funkcie ľavej komory alebo prevodnenia mali ešte ďalší rizikový faktor. Napriek tomu sa počet zaradených pacientov musel takmer zdvojnásobiť, aby bol v rozumnom čase dosiahnutý vopred špecifikovaný počet hospitalizácií pre srdcové zlyhanie alebo úmrtie. To je veľmi dobrá správa o stave súčasných možností medicíny a ich vplyve na osud pacientov.

Empagliflozín viedol k zníženiu množstva hospitalizácií pre srdcové zlyhanie, čo je zrejmé už z komentovaného článku. V následnej publikácii autori podrobnejšie hodnotili parametre kardiálneho zlyhania, kde bol preukázaný signifikantný rozdiel v prospech empagliflozínu tak v čase do prvej hospitalizácie, ako aj v užívaní diuretík, antagonistov mineralokortikoidných receptorov, lieku sakubitril/valsartan a inhibítorov angiotenzín konvertujúcich enzýmov. Signifikantne bolo znížené aj množstvo epizód srdcového zlyhania liečených ambulantne, ktoré v rámci usporiadania štúdie boli hodnotené ako nežiaduce príhody, nie ako príhody zahrnuté do výsledných kritérií. Preto je možné tieto výsledky označiť len ako informatívne, hoci sú štatisticky signifikantné. Navyše sú plne v súlade s kardiovaskulárnymi účinkami gliflozínov v doteraz vykonaných štúdiách.

Otázkou je, prečo nebola ovplyvnená mortalita. Hodnotenie prebiehalo v čase covidovej pandémie a dva zúčastnené regióny boli zasiahnuté vojnou. Aj keď pacienti priamo nezomreli v dôsledku týchto okolností, úlohu mohla zohrávať znížená dostupnosť lekárskej starostlivosti alebo obavy pacientov túto starostlivosť vyhľadať. S takým rozsahom vonkajších vplyvov sa v rozvinutých krajinách obvykle nepočíta a možno len dúfať, že nezasiahnu do ďalších klinických hodnotení. 

LITERATÚRA

1. von Lewinski D, Kolesnik E, Tripolt NJ, et al. Empagliflozin in acute myocardial infarction: the EMMY trial. Eur Heart J 2022;43:4421–4432.
2. James S, Erlinge D, Storey RF, et al. Dapagliflozin in Myocardial Infarction without Diabetes or Heart Failure. NEJM Evid 2024;3:EVIDoa2300286.
3. Hernandez AF, Udell JA, Jones WS, et al. Effect of Empagliflozin on Heart Failure Outcomes After Acute Myocardial Infarction: Insights From the EMPACT-MI Trial. Circulation 2024;149:1627–1638.

Zdroj

Postgraduální nefrologie 2024;22:29–30.

Komentár k článku: Butler J, Jones WS, Udelil JA, et al. Empagliflozin after Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2024;390:1455–1466.