Letné novinky u chronických zápalových ochorení čriev

Idiopatické chronické zápalové ochorenie čriev (IBD, inflammatory bowel disease) postihuje podstatnú časť populácie všetkých kontinentov a presúva sa k čoraz nižším vekovým skupinám. Nie je výnimkou, že sa IBD diagnostikuje u dieťaťa vo veku do jedného roka. Napriek pokrokom vo farmakoterapii stále existujú pacienti, ktorým moderná gastroenterológia nevie pomôcť. Preto sú všetky novinky vítané. V lete 2024 boli publikované tri veľmi zaujímavé práce:

• Zmeny v aktivite génu nazývaného ETS2, ktorý je dôležitý pre imunitnú aktivitu, by mohli prispieť v niektorých prípadoch ochorenia podporou zápalu [1].
• Niektorí ľudia s IBD vytvárajú protilátky, ktoré deaktivujú protizápalový cytokín IL-10 [2].
• Analýza toho, ako sa populácie črevných baktérií prispôsobujú životu v zapálenom tkanive, by mohla viesť k spôsobom, ako predpovedať, aký zlý môže byť prípad IBD, monitorovať jeho progresiu a identifikovať, ktoré terapie môžu pomôcť [3].

Práce sa pozerajú na chronické zápalové ochorenie čriev z rôznych uhlov, ale spoločne ponúkajú pohľad na spôsoby, ktorými by lekári jedného dňa mohli lepšie priradiť ľudí s IBD k vhodnej liečbe, hovorí David Artis, imunológ z Weill Cornell Medicine v New Yorku. „Nie každý pacient so zápalovým ochorením čriev, ktorý vojde do dverí, je rovnaký. Ak dokážeme do určitej miery zmapovať tento rozdiel, myslím si, že budeme schopní lepšie liečiť týchto pacientov."

IBD je bolestivá choroba, ktorá je spôsobená chronickým zápalom tráviaceho traktu. Dve z najbežnejších foriem IBD sú ulcerózna kolitída a Crohnova choroba. Rovnako ako mnohé autoimunitné poruchy má IBD nejasnú a zložitú etiológiu s podielom genetiky aj životného prostredia. Výskyt týchto ochorení v mnohých regiónoch sveta stúpa [4]. 

Funkčná genomika

Práca uverejnená v júni 2024 v Nature [1] identifikuje hlavný regulátor imunitnej reakcie. Skúmaním intergénneho haplotypu na chr21q22, ktorý bol nezávisle spojený so zápalovým ochorením čriev, ankylozujúcou spondylitídou, primárnou sklerotizujúcou cholangitídou a Takayasuovou arteritídou, autori zistili, že kauzálny gén – ETS2 – je centrálnym regulátorom ľudských prozápalových makrofágov a určuje zdieľaný mechanizmus ochorenia, ktorý zosilňuje expresiu ETS2. Gény regulované ETS2 boli výrazne exprimované v chorých tkanivách. Nadmerná expresia ETS2 v makrofágoch navyšovala zápalový stav pozorovaný pri ochoreniach spojených s chr21q22, s upreguláciou metabolizmu viacerých liekov, vrátane inhibítorov TNF a IL-23. Pomocou databázy bunkových charakteristík autori identifikovali lieky, ktoré by mohli modulovať túto dráhu, a potvrdili silnú protizápalovú aktivitu jednej triedy malých molekúl (MEK1/2 inhibítory) in vitro a ex vivo. Spoločne to ilustruje silu funkčnej genomiky aplikovanej priamo v primárnych ľudských bunkách na identifikáciu imunitne sprostredkovaných mechanizmov chorôb a potenciálnych terapeutických príležitostí.

Anti-IL-10 protilátky

Helen Griffinová s kolegami objavili vysokotitrové neutralizačné autoprotilátky proti interleukínu 10 (IL-10) u dieťaťa s časným nástupom IBD, fenokópiou vrodenej zmeny signálnej dráhy IL-10. Po po deplécii B-lymfocytov došlo k zníženiu titra anti-IL-10 a konvenčná liečba IBD sa mohla ukončiť. Druhé dieťa s neutralizujúcimi autoprotilátkami proti IL-10 malo miernejší priebeh IBD a bolo liečené bez deplécie B-lymfocytov. Autori dospeli k záveru, že neutralizujúce autoprotilátky proti IL-10 môžu byť kauzálnym alebo modifikujúcim faktorom IBD s potenciálnymi dôsledkami pre terapiu.

Úloha mikrobiómu

Črevné baktérie sa podieľajú na zápalovom ochorení čriev (IBD), ale kmene, ktoré riadia tieto asociácie, nie sú známe. Rozsiahle štúdie vývoja mikrobiómov by mohli odhaliť odtlačok choroby na črevných baktériách a tak presne určiť kmene a gény, ktoré môžu byť základom zápalu. Autori štúdie [3] použili metagenómy stolice tisícok pacientov s IBD a zdravých kontrol na rekonštrukciu 140 000 kmeňových genotypov, ktoré odhaľujú stovky línií často sa vyskytujúcich u IBD. Ukázali, že tieto kmene sú staré, taxonomicky rozmanité a všadeprítomné u ľudí. Okrem toho kmene spojené s chorobou počas zápalu prevyšujú svoju zdravú „konkurenciu“, čo znamená dlhodobú adaptáciu na chorobu. Genetické rozdiely kmeňa sa mapujú na známej osi zápalu, vrátane oxidačného stresu, biosyntézy živín a imunitnej reakcie. Nakoniec, strata kmeňov súvisiacich so zdravím – Eggerthella lenta – predikovaná fekálnym kalprotektínom je biomarkerom závažnosti ochorenia. Práca identifikuje rezervoáre diverzity kmeňov, ktoré môžu mať vplyv na zápalové ochorenia a môžu byť rozšírené na ďalšie ochorenia spojené s mikrobiómom.

Možno len pre hŕstku chorých

Každá z týchto štúdií by mohla prispieť k tomuto cieľu, ale práca je stále predbežná, hovorí Gabriel Nuñez, imunológ z University of Michigan Medical School v Ann Arbor. Napríklad mikrobiálna štúdia neukazuje, že niektorý z týchto organizmov prispieva k chorobám. A nie je jasné, aký podiel ľudí s IBD má zmenenú aktivitu ETS2 alebo vytvára autoprotilátky proti IL-10. „Možno sú to vzácni pacienti a len hŕstka na svete bude mať prospech," hovorí. Napriek tomu, ak len hŕstka ľudí nájde úľavu vďaka týmto výsledkom, bude to pokrok. Aj keď vyliečite len jedného pacienta, je to dôležité pre túto osobu a jej rodinu."[5]

Literatúra:

[1] Stankey CT, et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature 2024;630;447–456.
[2] Griffin H, et al. Neutralizing Autoantibodies against Interleukin-10 in Inflammatory Bowel Disease. N Engl J Med 2024;391:434–441.
[3] Kumbhari A, et al. Discovery of disease-adapted bacterial lineages in inflammatory bowel diseases. Cell Host Microbe 2024;32:1147–1162.
[4] GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5:17–30.
[5] Ledford H. The mysteries of inflammatory bowel disease are being cracked — offering hope for new therapies. Nature News August 16 2024. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02556-6