Liekové interakcie u pacientov so sclerosis multiplex

Pacienti so závažným neurologickým ochorením sú často polymorbídni a ich zdravotnú starostlivosť zabezpečujú špecialisti rôznych odborností. Starostlivosť týchto špecialistov by mal koordinovať praktický lekár, ktorý však podľa dlhodobých skúseností prakticky nikdy nezasahuje do medikácie, predpísanej jednotlivými špecialistami. Preto v neziskovej organizácii Průvodce pacienta, z. ú., vznikol projekt, ktorý posudzoval farmakoterapiu pacientov so sclerosis multiplex z hľadiska jej účelnosti a bezpečnosti. Cieľom projektu bolo identifikovať pacientov, ktorí majú závažnú liekovú interakciu alebo duplicitu pri podávaní liečiv. Ďalším cieľom bolo hľadať všeobecné poučenie v problematike liekových interakcií a duplicít u pacientov so sclerosis multiplex. Projekt prebiehal počas roku 2023 a bol podporený Ministerstvom zdravotníctva ČR. Lekársku odbornú záštitu nad projektom prevzala prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., FCMA.​

Pacienti a ich lieky

Od ošetrujúcich lekárov boli získané informácie o farmakologickej liečbe celkovo 143 pacientov so sclerosis multiplex. Z nich bolo 104 žien (72,28 %). Priemerný vek pacientov bol 41 rokov v rozpätí, 18 – 69 rokov. Pacienti užívali priemerne 4,24 lieku vrátane lieku, určeného na liečbu sclerosis multiplex. Najčastejšie užívaným liekom bol Vigantol kvapky, ktorý užívalo 68 pacientov, t.j. 47,55 percenta, a rôzne lieky, obsahujúce soli horčíka, ktoré užívalo 44 pacientov, t.j. 30,76 percenta. K ďalším často užívaným liekom patrili myorelaxanciá a antiepileptiká, ktoré boli predpísané 41 pacientom, t.j. 28,67 percenta, a antidepresíva, ktoré boli predpísané 29 pacientom, t.j. 20,28 percenta, najčastejšie escitalopram, ktorý užívalo 14 pacientov, t.j. 9,79 percenta.

Pacienti boli liečení na sclerosis multiplex rôznymi liekmi. Najviac pacientov bolo liečených Rebifom, celkovo 31, t.j.  21,67 percenta, najmenej pacientov bolo liečených Tysabri, iba dvaja pacienti, t.j.  1,40 percenta.

Výskyt liekových interakcií a duplicít

Celkovo 110 pacientov, t.j.  76,92 percenta, bolo bez akejkoľvek liekovej interakcie. Z hodnotených 143 pacientov malo liekovú interakciu 33 pacientov, t.j.  23,08 percenta. Pacienti s liekovou interakciou vo všeobecnosti užívali viac liekov (priemerne 6,03 ± 2,10 lieku) ako pacienti bez liekovej interakcie (priemerne 3,71 ± 1,17). Ukázalo sa, že počet užívaných liekov pozitívne koreloval s výskytom liekových interakcií. U pacientov, užívajúcich 6 – 7 liekov, a rovnako u pacientov, užívajúcich 8 – 9 liekov sa liekové interakcie vyskytli u 75 percent z nich. Ak pacienti užívali celkovo 10 alebo aj viac liekov, predstavovala u nich pravdepodobnosť liekovej interakcie 100 percent. Bolo identifikovaných päť pacientov s duplicitou preskripcie liekov. V dvoch prípadoch išlo o súbežné užívanie dvoch liekov, obsahujúcich účinnú látku omeprazol s rôznym firemným názvom. V jednom prípade išlo o pacientku, ktorá užívala kombinovaný liek Blesin plus, ktorý obsahuje účinné látky valsartan s hydrochlorotiazom, a súčasne liek Moduretic, ktorý je kombinovaným liekom, obsahujúcim účinné látky amilorid a hydrochlorotiazid. Pacientka tak užívala pomerne vysokú dávku hydrochlorotiazidu, ktorá môže mať negatívny vplyv na výskyt nežiaducich účinkov lieku, ktorým je liečená roztrúsená skleróza, t.j.  lieku Gilenya. V jednom prípade pacientka užívala dva rôzne lieky s anticholinergným účinkom, určené na terapiu hyperaktívneho močového mechúra (liečivé látky tropsium a solifenacín). Posledný pacient s duplicitou užíval dve rôzne antidepresíva zo skupiny SSRI (liečivé látky escitalopram a sertralín). Lekár dostal informáciu o výskyte duplicity elektronicky formou e-mailu.

Interakčný index

Sledovaná bola tiež hodnota tzv. interakčného indexu. Interakčný index vyjadruje celkové riziko liekovej interakcie u pacientov, ktorí majú viac ako jednu liekovú interakciu. Interakčný index vypočítava automaticky Databáza liekových interakcií DrugAgency. Hodnota interakčného indexu vyššia ako 10 je indikátorom pre prehodnotenie preskripcie u daného pacienta, alebo je dôvodom na odoslanie pacienta na konzultáciu s klinickým farmaceutom. Takých pacientov bolo identifikovaných celkovo šesť, t.j.  4,20 percenta. Títo pacienti užívali priemerne 8,5 lieku. Lekári dostali informáciu o vysokej hodnote interakčného indexu, t.j. o súbehu výskytu niekoľkých závažných liekových interakcií, elektronicky formou e-mailu. Najvyšší interakčný index mala pacientka, užívajúca celkovo 12 liekov, ktorej hodnota interakčného indexu bola 51. Zhodou okolností u tejto pacientky bola zistená klinicky významná lieková interakcia lieku na terapiu sclerosis multiplex s medikáciou, určenou na terapiu iných súbežných ochorení. Druhú najvyššiu hodnotu interakčného indexu mala ďalšia pacientka, a to 31, pričom táto pacientka užívala celkom 10 liekov, a tiež u tejto pacientky bola zistená klinicky významná lieková interakcia lieku na terapiu sclerosis multiplex s medikáciou určenou na terapiu iných súbežných ochorení.

Interakcie escitalopramu alebo citalopramu s omeprazolom

Najčastejšou liekovou interakciou bolo súbežné podávanie escitalopramu alebo citalopramu s omeprazolom. Ide o klinicky závažné liekové interakcie, ktorých mechanizmus je založený na blokáde metabolizmu escitalopramu alebo citalopramu omeprazolom. Je pomerne málo známe, že omeprazol pôsobí ako stredne silný inhibítor enzýmu cytochrómu P450 označovaného ako CYP2C19, ten je súčasne enzýmom, ktorý je z veľkej časti zodpovedný za odbúravanie escitalopramu, respektíve citalopramu. Tak napr. pri súbežnom podávaní escitalopramu s omeprazolom (Malling et al., 2005)¹ sa zvyšuje expozícia escitalopramu o 51 percent, a súčasne sa predlžuje biologický polčas escitalopramu z 26,5 hodiny na 34,8 hodiny. To môže viesť k zvýšeniu rizika kumulácie escitalopramu a k zvýšeniu výskytu nežiaducich účinkov. Podobne sa pri súbežnom podávaní citalopramu s omeprazolom (Rocha et al., 2010)² zvyšuje expozícia citalopramu dokonca o 118 percent, teda na viac ako dvojnásobok. Bolo síce už v dávnejšej minulosti známe, že omeprazol môže zvýšiť expozíciu escitalopramu alebo citalopramu, nebolo však známe, či má zvýšenie expozície o 50 – 100 percent klinický význam. Až v roku 2022 boli publikované výsledky rozsiahlej analýzy, ktorá skúmala vplyv súbežného podávania citalopramu alebo escitalopramu s inhibítormi protónovej pumpy (predovšetkým omeprazolom) na prognózu pacientov (Assimon et al, 2022)³. Využité boli dáta z U.S. Renal Data System za obdobie 2007 až 2017. Autori štúdie uzatvárajú text svojej vedeckej práce konštatovaním, že začatie podávania citalopramu alebo escitalopramu u pacientov, už liečených inhibítormi protónovej pumpy, môže zvýšiť riziko náhlej srdcovej smrti.

Interakcie liekov na terapiu SM

Z klinicky významných liekových interakcií, ktoré sme identifikovali, išlo iba o tri prípady, keď taká lieková interakcia bola spôsobená liekom určeným na terapiu sclerosis multiplex. Išlo o pacientku, liečenú liekom Gilenya a verapamilom. Verapamil prehlbuje zníženie pulzovej frekvencie, navodenej fingolimodom (prípravkom Gilenya). Pacientka súčasne užívala ďalšie antihypertenzíva (telmisartan, indapamid) a lieky predlžujúce interval QT (Viregyt K, Vesicare a escitalopram). Pri prípravku Viregytu K je výslovne uvedené: „Je potrebné sa vyhnúť spoločnému podávaniu amantadínu a liekov, o ktorých sa vie, že predlžujú interval QT.“ Ďalšia pacientka už bola uvedená v časti venovanej duplicitám hydrochlorotiazidu. Pacientka okrem lieku Gilenya ďalej užívala escitalopram a liek Novalgin obsahujúci účinnú látku metamizol, o ktorej je známe, že pôsobí ako induktor metabolizácie ďalších liekov, vrátane lieku Gilenya. Indukčný účinok lieku Novalgin vedie k riziku zníženia účinku lieku Gilenya a možnosti zlyhania liečby. Pretože terapia liekom Gilenya nie je sledovaná pomocou kontroly plazmatických koncentrácií lieku, nie je vlastne možné zistiť, či sa dosahuje dostatočná účinnosť. Posledný pacient užíval liek Aubagio súbežne s rosuvastatínom. Pretože liek Aubagio zabraňuje vylučovaniu rosuvastatínu pečeňou, rastie expozícia rosuvastatínu o 151 percent, t.j. na 2,5-násobok, čo vzhľadom na užívanú dávku rosuvastatínu (20 mg) vlastne predstavovalo prekročenie maximálnej dennej dávky rosuvastatínu (tá je 40 mg).

Za zmienku stoja tiež informácie, že osem pacientov, t.j 5,59 percenta, dlhodobo užívalo lieky obsahujúce účinnú látku nimesulid. Nimesulid sa pritom z bezpečnostných dôvodov nesmie používať dlhšie ako 15 dní (https://sukl.cz, 2011)⁴. Dôvodom je zvýšenie rizika poškodenia pečene pri dlhodobom podávaní nimesulidu (Bessone et al., 2021)⁵.

Záver

Analýza preskripcie priniesla niekoľko zaujímavých a súčasne dôležitých zistení, z ktorých väčšina potvrdila v minulosti publikované informácie a niektoré z nich doteraz neboli publikované.

Ženy aj muži priemerne užívali prakticky rovnaké množstvo liekov, ženy priemerne 4,26 a muži priemerne 4,12. To bolo trochu prekvapivé, pretože podľa všetkých zistení z minulosti v podmienkach ČR totiž ženy užívajú viac liekov ako muži (Češka a Tkáč, 2016)⁶.

Ženy mali mierne nižší výskyt liekových interakcií, pričom liekové interakcie boli zistené u 22,33 percenta z nich, zatiaľ čo u mužov bol výskyt liekových interakcií častejší a dosahoval 25,64 percenta. Aj to možno považovať za novú informáciu, pretože v minulosti publikované informácie uvádzali, že neexistuje rozdiel vo výskyte liekových interakcií medzi mužmi a ženami so sclerosis multiplex. Iné práce potom u všeobecnej populácie bez ohľadu na indikácie užívaných liekov zistili, že ženy majú všeobecne väčšie riziko liekových interakcií ako muži (Češka a Tkáč, 2016).

Liekové interakcie sa vyskytli u 33 pacientov, t.j 23,08 percenta. Iba v troch prípadoch išlo o klinicky významné liekové interakcie, spôsobené liekom podávaným na terapiu sclerosis multiplex. Z toho vyplýva, že takmer 90 percent klinicky významných liekových interakcií bolo spôsobených terapiou, ktorá priamo nemierila na sclerosis multiplex.

Výskyt liekových interakcií koreloval s počtom užívaných liekov. Pacienti, liečení šiestimi a viac liekmi, mali významne vyššie riziko liekovej interakcie, čo zodpovedá nedávnym zisteniam pre českú populáciu (Češka a Tkáč, 2016). Z toho vyplýva, že by bolo užitočné, aby u pacientov s väčším počtom užívaných liekov bola vykonaná kontrola preskripcie klinickým farmaceutom.

Lekári reagovali veľmi priaznivo na spätnú väzbu o výskyte duplicít a liekových interakcií. Informácie o liekových problémoch, t.j duplicitách alebo klinicky závažných liekových interakciách, boli zaslané celkovo siedmim lekárom a týkali sa 11 pacientov. Z reakcie lekárov je úplne zjavné, že správne pochopili zmysel projektu a že boli ochotní o medikácii svojich pacientov premýšľať a terapiu prehodnotiť v prospech zvýšenia bezpečnosti a kvality života svojich pacientov.

Literatúra:

¹ Malling D et al. The effect of cimetidine or omeprazole on the pharmacokinetics of escitalopram in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2005;60(3):287–290.
² Rocha A et al. Omeprazole preferentially inhibits the metabolism of (+)-(S)-citalopram in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(1):43–51.
³ Assimon MM et al. Proton pump inhibitors may enhance the risk of citalopram- and escitalopram-associated sudden cardiac death among patients receiving hemodialysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2022;31(6):670–679.
⁴ Státní ústav pro kontrolu léčiv: Dopis lékařům obsahující informace o závěrech celoevropského přehodnocení poměru přínosu a rizika léčivých přípravků obsahujících nimesulid 9/2011. Dostupné na: https://www.sukl.cz/dopis-lekarum-obsahujici-informace-o-zaverech-celoevropskeho?highlightWords=nimesulid
⁵ Bessone F et al: Serious liver injury induced by Nimesulide: an international collaborative study. Arch Toxicol 2021, 95(4), 1475-1487
⁶ Češka R, Tkáč I: Estimating the prevalence of potential drug interactions in patients treated with 5 and more drugs in the Czech Republic and Slovac Repuplic. Vnitr Lek 2016, 62(7-8), 514-520