To najlepšie z Kodane - 1. čásť

Výročná konferencia European Committee for Research and Treatment of Multiple Sclerosis (ECTRIMS 2024), ktorá sa konala uprostred septembra 2024 v dánskej Kodani, priniesla niekoľko prelomových zmien v diagnostike, menej už v liečbe roztrúsenej sklerózy (RS). Pozitívne vo farmakoterapii tohto autoimunitného zápalového ochorenia nervového systému je skutočnosť, že sa v praxi osvedčujú všetky už schválené vysoko účinné lieky, čo vyvažuje skromné ​​prírastky noviniek. Zásadnou zmenou prešli diagnostické McDonaldove kritériá.

Revidované diagnostické McDonaldove kritériá

O zmene sa v odborných kruhoch diskutovalo už niekoľko rokov. Koncom decembra 2023 sa v Barcelone zišiel Medzinárodný poradný výbor pre klinické hodnotenia pri roztrúsenej skleróze, aby navrhol konkrétne body, ktoré vyžadujú revíziu. Konečnú podobu revidovaných McDonaldových kritérií na ECTRIMS 2024 predniesol profesor Xavier Montalban (Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona).

Roztrúsená skleróza už nie je striktne klinickou diagnózou. Na zvýšenie špecifickosti pri pozitivite nálezu na magnetickej rezonancii (MRI) sa preto zavádzajú paraklinické kritériá – pozri ďalej.

Zmeny v optickom nerve sú pridané ako piata lokalizácia (k paraventrikulárnej, kortikálnej/parakortikálnej, subtentoriálnej a miechovej) pre kritérium diseminácie v priestore.

Diseminácia v čase (DIT) nemusí byť vždy preukázaná.

Zvýšená koncentrácia sérových/likvorových ľahkých reťazcov neurofilament kappa (NfLκ) alebo vyššia hodnota indexu NfLκ/NfLЛ (lambda) je preukázaným biomarkerom rozpadu nervových vlákien a pridáva sa k diagnostickým kritériám.

Lézie s príznakom centrálnej vény (CVS) a lézie s paramagnetickým lemom (PRL) boli vyhodnotené ako vysoko signifikantný znak RS.

Inovované kritériá diseminácie v priestore (DIS) – na diagnózu RS stačia:

• a. asymptomatické lézie v dvoch z piatich lokalizácií,
• b. DIS a DIT,
• c. DIS a prítomnosť oligoklonálnych pásov v likvore (OCB) a/alebo vyššia koncentrácia/index voľných ľahkých reťazcov kappa/lambda,
• d. typické klinické príznaky a typické lézie v ≥ štyroch typických lokalizáciách,
• e. typické klinické príznaky a typické lézie v jednej lokalizácii + šesť CVS alebo PRL + DIT alebo prítomnosť OCB,
• f. pri progresívnej RS postačujú na diagnózu dve miechové lézie ako DIS.

Rádiologicky izolovaný syndróm (RIS) je za určitých okolností možné považovať za RS, pretože u prevažnej väčšiny pacientov s RIS dôjde v horizonte 10 rokov ku konverzii do RS. RIS je definovaný ako prítomnosť T2 vážených hyperintenzívnych lézií v bielej hmote mozgu v typických lokalizáciách, a to bez klinických symptómov. U pacientov s RIS je pre diagnózu RS dostačujúce:

• a. splnenie kritérií DIS a DIT,
• b. DIS a prítomnosť OCB,
• c. DIS a prítomnosť viac ako šiestich CVS.

Pre diagnózu RS s neskorým nástupom (vek ≥ 50 rokov) sa odporúča pre možnosť kardiovaskulárnych či neurologických komorbidít zaradiť ďalšie znaky (subkortikálne/miechové lézie, nález v likvore, nález ≥ 6 lézií s príznakom centrálnej vény).

Z ďalších významných prezentácií na ECTRIMS 2024 vyberáme nasledujúce.

Pediatrická roztrúsená skleróza

Doktor Sifat Sharmin z University of Melbourne vo svojom vystúpení zdôraznil zásadný význam včasnej intervencie vysoko účinnými prípravkami u detí s RS. Deti prekonajú 2 – 3-krát viac relapsov ako dospelí [1]. Hoci sa lepšie zotavujú, vyššia ročná miera relapsov zvyšuje riziko zhoršenia disability [2]. V súčasnosti je na použitie u detí s RS schválený iba fingolimod. Od 18 rokov sa však rozsah dostupných vysoko účinných terapií rozširuje. Riziko zhoršenia disability je vyššie u jedincov s RS liečených injekčnými prípravkami prvej línie. Sifat Sharmin preto skúma, či nasadenie vysoko účinnej terapie už v detstve povedie k zníženiu disability v dospelosti. Zistenia naznačujú, že liečba vysoko účinnými liekmi (ocrelizumab alebo natalizumab) zahájená vo veku 12 až 22 rokov a trvajúca najmenej po dobu šiestich mesiacov je spojená so znížením disability vo veku 23 rokov a neskôr. Zdroje dát pochádzajú z talianskeho a francúzskeho registra a MSBase. Zatiaľ nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti, čo zdôrazňuje nutnosť vykonať longitudinálne štúdie.

Sérové ​​biomarkery

Práce Enrica Monreala z univerzitnej nemocnice Ramón y Cajal v Madride sa venovala významu koncentrácie sérových ľahkých reťazcov neurofilament (sNfL) sNfL a sérového gliálneho fibrilárneho acidického proteínu (sGFAP) pri predikcii dlhodobej disability u jedincov s RS. Koncentrácie sNfL vzrastajú po poškodení axonov a koncentrácie nad 10 pg/ml boli spojené so zvýšeným rizikom zhoršenia disability po šiestich mesiacoch na EDSS (Expanded Disability Status Scale) [3, 4].

Význam genetickej predispozície

Doktorka Ashley Beechamová z University of Miami predstavila zaujímavú genetickú štúdiu [5]. V multietnickej kohorte približne 8 000 jedincov z hispánskeho a afroamerického prostredia identifikovali výskumníci kľúčové genetické lokusy spojené s rizikom RS. Dr. Beechamová a jej kolegovia identifikovali nové populačne špecifické rizikové alely, ktoré môžu prispievať k rôznorodej manifestácii RS naprieč rasovými a etnickými skupinami. Preukázali prítomnosť nových populačne špecifických rizikových alel, dokonca aj v rámci predtým identifikovaných RS lokusov, a nakoniec preukázali užitočnosť transetnického prístupu pre mapovanie rizikových lokusov umožňujúcu identifikáciu ako rodovo špecifických, tak kozmopolitných alel s kódovacím a regulačným potenciálom. Tieto štúdie sú veľkým prísľubom pre pokrok v liečebných a preventívnych stratégiách v rôznych populáciách.

Prečo ženy odmietajú liečbu

Práca doktorky Antoine Gavoilleovej z Centre Hospitalier Universitaire de Lyon sa zaoberala otázkou terapeutickej inércie u žien s RS [6], ktorá je definovaná ako nezačatie alebo neeskalácia terapie, keď nie sú splnené ciele liečby. Dr. Gavoilleová zdôraznila, že ženy vo fertilnom veku sú často nedostatočne liečené v porovnaní s mužmi s podobnou závažnosťou ochorenia. Analýza viac ako 22 000 jedincov s relabujúcou RS vo francúzskom registri (OFSEP) odhalila, že ženy boli liečené akýmikoľvek chorobu modifikujúcimi liekmi (DMT) s významne nižšou pravdepodobnosťou ako muži, a bolo dokonca menej pravdepodobné, že dostanú vysoko účinné DMT.

Existuje prodromálna RS?

Analýza dvoch národných databáz vo Francúzsku spochybnila, či je prodrom RS skutočným fenoménom [7]. V období 2009 – 2019 bolo identifikovaných celkom 482 jedincov s rádiologicky izolovaným syndrómom (RIS). Celkom 46 % jedincov s RIS nečerpalo pred prvým vyšetrením na MRI s abnormálnym výsledkom viac zdravotnej starostlivosti ako zdravá populácia. V skupine, ktorá vykazovala zvýšené čerpanie starostlivosti počas troch rokov pred RIS, šlo väčšinou o návštevu praktického lekára pre bolesť hlavy (pomer šancí [OR]: 3,34) a liekov proti migréne (OR 2,61). Porovnanie prípadov RIS, z ktorých sa nevyvinula RS, oproti tým, u ktorých došlo k postupu do RS, nepreukázalo žiadny rozdiel vo frekvencii nešpecifických symptómov, komorbidít, pracovnej neschopnosti alebo sociodemografických charakteristík v rokoch pred diagnózou RIS.

 Podobne analýza barcelonskej kohorty nezistila žiadne zvýšenie čerpania zdravotnej starostlivosti v rokoch pred diagnózou RS [8]. Autori upozorňujú, že to, čo je považované za prodrom RS, v skutočnosti predstavuje diagnostické oneskorenie.

Relaps počas tehotenstva môže urýchliť progresiu

Švajčiarska štúdia analyzovala vplyv relapsov počas tehotenstva u 96 tehotenstiev žien s RS v Univerzitnej nemocnici v Zürichu v období 2010 – 2023 [9]. Celkovo sa vyskytlo 33 (34 %) prípadov relapsu počas tehotenstva alebo jeden rok po pôrode. Relaps bol najčastejší v prvom trimestri a obvykle zahŕňal izolované senzorické deficity. Vyššie riziko relapsu bolo u žien s miechovými léziami v čase diagnózy a počatia. Progresia disability počas jedného roka po pôrode bola pravdepodobnejšia u žien, u ktorých došlo k relapsu počas tehotenstva alebo v prvom roku po pôrode, v porovnaní s tými, u ktorých nedošlo k relapsu (25,8 % vs. 5,5 %). Frekvencia relapsov bola nižšia u žien, ktoré dostávali lieky modifikujúce chorobu (66,7 % vs. 87,3 %).

Literatura

[1] Benson LA, et al. Mult Scler Relat Disord 2014;3:186–193.
[2] Sharmin S, et al. Lancet Child & Adolescent Health 8.5 (2024):348–357. Presented at ECTRIMS 2024.
[3] Monreal E, et al. Association of Serum Neurofilament Light Chain Levels at Disease Onset With Disability Worsening in Patients With a First Demyelinating Multiple Sclerosis Event Not Treated With High-Efficacy Drugs. JAMA Neurol 2023;80:397–403.
[4] Monreal E, et al. Serum neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein levels at disease onset unveil immunologic pathways of disability acquisition in multiple sclerosis. Presented at ECTRIMS 2024.
[5] McCauley JL, et al. Novel ancestry-specific and putative causal genetic variants for multiple sclerosis identified by an ancestry-informed regression and trans-ethnic fine-mapping analysis. (2024) Presented at ECTRIMS 2024.
[6] Vukusic S, et al. Is there therapeutic inertia in women with MS? (2024) Presented at ECTRIMS 2024.
[7] Lebrun-Frenay, et al. ECTRIMS 2024; P034.
[8] Cárdenas-Robledo, et al. ECTRIMS 2024; O001.
[9] Walter, et al. ECTRIMS 2024; P086.
[10] Muller, et al. ECTRIMS 2024; P565.
[11] Odogwu, et al. ECTRIMS 2024; P538.
[12] Kopp, et al. ECTRIMS 2024; P075.
[13] Bazzi, et al. ECTRIMS 2024; P1318.
[14] Frau, et al. ECTRIMS 2024; P821.
[15] Vermersch, et al. Inhibition of CD40 with frexalimab in multiple sclerosis. N Engl J Med 2024; 390:589–600.
[16] Arnold et al. ECTRIMS 2024; P830.
[17] Carvajal, et al. ECTRIMS 2024; O030.
[18] de Villers-Sidani É, et al. Oculomotor analysis to assess brain health: preliminary findings from a longitudinal study of multiple sclerosis using novel tablet-based eye-tracking software. Front Neurol 2023; 14:1243594.
[19] Giacomini, et al. ECTRIMS 2024; P787.
[20] Menascu, et al. ECTRIMS 2024; P1313.
[21] Mahler JV, et al. No benefit with adjuvant vitamin D in MS: meta-analysis. Mult Scler Relat Disord 2024:82:105433.
[22] Arnett, et al. ECTRIMS 2024; P1183.
[23] Korsukewitz, et al. ECTRIMS 2024; P072.