To najlepšie z Kodane - 2. čásť

Výročná konferencia European Committee for Research and Treatment of Multiple Sclerosis (ECTRIMS 2024), ktorá sa konala uprostred septembra 2024 v dánskej Kodani, priniesla niekoľko prelomových zmien v diagnostike, menej už v liečbe roztrúsenej sklerózy (RS). Pozitívne vo farmakoterapii tohto autoimunitného zápalového ochorenia nervového systému je skutočnosť, že sa v praxi osvedčujú všetky už schválené vysoko účinné lieky, čo vyvažuje skromné ​​prírastky noviniek. Zásadnou zmenou prešli diagnostické McDonaldove kritériá.

Pira? Ktorá PIRA?

Zatiaľ čo progresia nezávislá na aktivite relapsu (PIRA) sa objavila ako dôležitý koncept RS, významným obmedzením je nedostatok jednotnej definície. V analýze svojej databázy našla skupina MSBase 288 rôznych definícií PIRA [10]. Definíciami boli rôzne permutácie východiskovej disability, zmeny EDSS, doba od relapsu a trvanie potvrdenia progresie disability. Ako sa očakávalo, frekvencia príhod PIRA sa značne líšila v závislosti od definície od 2,1 do 4,0 prípadov PIRA/dekáda. Podiel prípadov PIRA bez následného zlepšenia sa pohyboval v rozmedzí 83 – 91 %.

Vaping ako náhrada cigariet?

Vaping je zlou náhradou pri odvykaní od fajčenia u ľudí s RS [11]. Analýza registra RS v Spojenom kráľovstve (n = 12 293) zistila, že skóre EDSS bolo u súčasných fajčiarov len mierne vyššie v porovnaní s bývalými fajčiarmi, ktorí teraz vapujú. Skóre disability bolo najnižšie u nefajčiarov a bývalých fajčiarov, ktorí nevapovali.

Mononukleóza je spojená s trojnásobným rizikom RS

Kontrolná štúdia dvoch dánskych zdravotníckych databáz skúmala riziko rozvoja RS u pacientov hospitalizovaných pre infekčnú mononukleózu (IM) v období 1977 – 2022 [12]. Celkovo bola IM diagnostikovaná u 37 553 jedincov priemerného veku pri diagnóze 18,4 roka. Celkom u 314 jedincov sa následne rozvinula RS; miera incidencie tu bola 43,1 na 100 000 osoborokov vs. 15,0/100 000 osoborokov u pacientov s RS bez diagnózy IM. Riziko RS spojené s hospitalizáciou pre IM zostalo evidentné počas 40-ročného sledovania. Riziko RS bolo dvakrát vyššie u pacientov s diagnózou IM počas dospievania (vek 11 – 19 rokov) v porovnaní s pacientmi s diagnózou IM v ranom detstve (pomer rizika [HR] 2,46) alebo v dospelosti (HR 2,06).

Symptómy vyvolané horúčavou

Horúčavou vyvolané zhoršenie neurologických symptómov alebo Uhthoffov fenomén (UP) sa všeobecne považuje za krátkodobý symptóm a nesúvisí s imunopatologickými zmenami pozorovanými v RS. Nová štúdia tento pohľad spochybňuje [13]. Unicentrická štúdia zistila, že 40 z 58 (69 %)  pacientov s RS malo príznaky súvisiace s horúčavou, najčastejšie únavu a svalovú slabosť. UP symptómy často neboli prechodné: 42,5 % uviedlo, že symptómy pretrvávali až jeden deň po vystavení teplu. U pacientov s UP bol tiež zistený vyšší počet supratentoriálnych a miechových lézií v porovnaní s pacientmi bez UP. Jedna tretina pacientov hlásila zmiernenie symptómov UP po začatí liečby modifikujúcej ochorenie.

Prerušenie liečby u starších pacientov

Talianska štúdia skúmala výsledky u 71 starších pacientov s RS, ktorí prerušili liečbu [14]. Priemerný vek pri vysadení DMT bol 65,6 roka a priemerná doba trvania ochorenia bola 23,8 roka. Dve tretiny pacientov boli liečené DMT prvej línie; medián skóre EDSS pri prerušení liečby bol 6,0. Aktivita ochorenia na MRI bola viditeľná u 8,5 % v roku pred ukončením liečby a u 18,3 % po ukončení; rozdiely neboli významné. Šesť pacientov znovu začalo terapiu. Autori dospeli k záveru, že u starších pacientov so stabilným ochorením možno zvážiť prerušenie liečby. Nie je jasné, či by bola liečba prínosná u starších pacientov s pokračujúcou aktivitou ochorenia a menšou progresiou EDSS.

Účinok frexalimabu na PRL

Frexalimab je monoklonálna protilátka, ktorá sa zameriava na ligand CD40 a inhibuje dráhu CD40/CD40L, ktorá sa podieľa na aktivácii vrodenej a adaptívnej imunity. Placebom kontrolovaná štúdia fázy II (N = 129) zaznamenala zníženie výskytu nových gadolínium vychytávajúcich (Gd+) lézií s frexalimabom v týždni 12 [15]. Použité dávky frexalimabu boli 1 200 mg intravenózne každé štyri týždne (s úvodnou dávkou 1 800 mg) a 300 mg subkutánne každé 2 týždne (s úvodnou dávkou 600 mg). Sérové ​​koncentrácie NfL sa v skupinách s frexalimabom znížili od východiskovej hodnoty do 48. týždňa o 24 – 41 %. Na začiatku otvoreného predĺženia štúdie malo 19 zo 46 (41 %) pacientov lézie s paramagnetickým okrajom (PRL) [16]. Nové PRL sa vyskytli v týždňoch 8 – 20 v skupine s 300 mg frexalimabu podávaného subkutánne, avšak žiadne PRL sa neobjavili od východiskového stavu do týždňa 48 v skupine s 1 200 mg intravenózneho frexalimabu. Počet nových Gd+ lézií zostal nízky až do 48. týždňa.

Bez straty predchádzajúcej imunity pri liečbe anti-CD20 prípravkami

Štúdia vykonaná v Španielsku uviedla, že pacienti, ktorí dostávajú monoklonálnu protilátku s anti-CD20 účinkami, nestrácajú svoju už existujúcu humorálnu imunitu voči vírusu varicella zoster (VZV) alebo osýpkam [17]. Prospektívna štúdia porovnávala 326 pacientov s RS (priemerný vek 47 rokov) liečených rituximabom alebo ocrelizumabom oproti pacientom, ktorí dostávali natalizumab. Miera séroprotekcie bola založená na hraničnom titre > 165 mIU/ml pre VZV a 16,5 AU/ml pre osýpky. Medián doby od expozície DMT do následnej sérológie bol 3,7 roka. Nebol žiadny významný rozdiel v miere séroprotekcie medzi anti-CD20 látkami a natalizumabom u VZV (98 % vs. 98 %) alebo osýpok (96 % vs. 93 %). Okrem toho v týchto dvoch skupinách nebol žiadny významný rozdiel v titroch IgG – VZV (1 587 IU/l vs. 1 429 IU/l) alebo IgG – morbilli (300 UA/ml vs. 300 UA/ml). Celkovo stratilo séroprotekciu 6 % pacientov na ocrelizumabe, 4 % na rituximabu a 9 % na natalizumabe. Rizikovými faktormi pre stratu séroprotekcie boli nižší vek a nižšie titre protilátok na začiatku štúdie.

Sledovanie pohybu očí môže predpovedať zhoršenie kognitívnych funkcií

Nová technológia sledovania pohybu očí je v súčasnej dobe vo vývoji ako neinvazívny biomarker fyzickej a kognitívnej dysfunkcie. Skupina z Montrealu predtým oznámila korelácie medzi výsledkami merania pohybu očí, skóre SDMT (Symbol Digit Modalities Test) a skóre EDSS [18]. Následná analýza 88 pacientov teraz preukazuje, že 14 parametrov pohybu očí z troch zrakových úloh dokázalo predpovedať zhoršenie SDMT po šiestich mesiacoch (senzitivita 91 %, špecificita 57 %) [19]. Autori dospeli k záveru, že sledovanie pohybu očí môže byť čoskoro využité ako biomarker kognitívnej dysfunkcie a môže pomôcť pri optimalizácii liečby.

Predchádzajúca epilepsia zhoršuje priebeh RS

Retrospektívna unicentrická štúdia skúmala výsledky u pacientov s RS trpiacich viac ako 10 rokov komorbídnou epilepsiou [20]. Celkovo malo 53 zo 4 600 (1,1 %) pacientov komorbídnu epilepsiu. Podiel pacientov s RMS a PMS sa nelíšil u pacientov s epilepsiou a bez nej, čo naznačuje, že epilepsia neovplyvňuje klinickú formu RS. V podskupine 40 pacientov s epilepsiou, u ktorých sa neskôr rozvinula RS, bol však medián skóre EDSS významne vyšší (3,0 vs. 2,0) v porovnaní s pacientmi bez predchádzajúcej epilepsie. Priemerná doba trvania epilepsie pred diagnózou RS bola 7,5 roka.

Pozor na vitamín D

Nedávna metaanalýza u ľudí s RS (9 štúdií, n = 867) dospela k záveru, že suplementácia vysokými dávkami vitamínu D₃ nemá významný vplyv na klinické výsledky u pacientov s RS [21]. Teraz austrálska unicentrická štúdia svedčí o tom, že vyššie koncentrácie 25(OH)D v sére môžu byť škodlivé [22]. Štúdia so 453 pacientmi s RS zistila závislosť v tvare písmena U medzi koncentráciou vitamínu D a výslednými ukazovateľmi. Nízke aj vysoké hladiny vitamínu D boli spojené s horšími výsledkami.

PIRA pri CIS/skorej RS

Nemecká multicentrická štúdia skúmala frekvenciu PIRA a zhoršenia spojeného s relapsom (RAW) u 1 062 pacientov s CIS/skorou RS počas šiestich rokov [23]. Celkom 327 (31 %) pacientov zaznamenalo trvalé zhoršenie disability. PIRA predstavovala 32 % prípadov progresie disability v porovnaní s 18 % pri RAW. Všetky ostatné prípady progresie boli spojené s minimálnym postihnutím. Pacienti s PIRA boli na začiatku sledovania starší ako pacienti s RAW (priemer 39,5 roka vs. 34,7 roka). 

Literatura

[1] Benson LA, et al. Mult Scler Relat Disord 2014;3:186–193.
[2] Sharmin S, et al. Lancet Child & Adolescent Health 8.5 (2024):348–357. Presented at ECTRIMS 2024.
[3] Monreal E, et al. Association of Serum Neurofilament Light Chain Levels at Disease Onset With Disability Worsening in Patients With a First Demyelinating Multiple Sclerosis Event Not Treated With High-Efficacy Drugs. JAMA Neurol 2023;80:397–403.
[4] Monreal E, et al. Serum neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein levels at disease onset unveil immunologic pathways of disability acquisition in multiple sclerosis. Presented at ECTRIMS 2024.
[5] McCauley JL, et al. Novel ancestry-specific and putative causal genetic variants for multiple sclerosis identified by an ancestry-informed regression and trans-ethnic fine-mapping analysis. (2024) Presented at ECTRIMS 2024.
[6] Vukusic S, et al. Is there therapeutic inertia in women with MS? (2024) Presented at ECTRIMS 2024.
[7] Lebrun-Frenay, et al. ECTRIMS 2024; P034.
[8] Cárdenas-Robledo, et al. ECTRIMS 2024; O001.
[9] Walter, et al. ECTRIMS 2024; P086.
[10] Muller, et al. ECTRIMS 2024; P565.
[11] Odogwu, et al. ECTRIMS 2024; P538.
[12] Kopp, et al. ECTRIMS 2024; P075.
[13] Bazzi, et al. ECTRIMS 2024; P1318.
[14] Frau, et al. ECTRIMS 2024; P821.
[15] Vermersch, et al. Inhibition of CD40 with frexalimab in multiple sclerosis. N Engl J Med 2024; 390:589–600.
[16] Arnold et al. ECTRIMS 2024; P830.
[17] Carvajal, et al. ECTRIMS 2024; O030.
[18] de Villers-Sidani É, et al. Oculomotor analysis to assess brain health: preliminary findings from a longitudinal study of multiple sclerosis using novel tablet-based eye-tracking software. Front Neurol 2023; 14:1243594.
[19] Giacomini, et al. ECTRIMS 2024; P787.
[20] Menascu, et al. ECTRIMS 2024; P1313.
[21] Mahler JV, et al. No benefit with adjuvant vitamin D in MS: meta-analysis. Mult Scler Relat Disord 2024:82:105433.
[22] Arnett, et al. ECTRIMS 2024; P1183.
[23] Korsukewitz, et al. ECTRIMS 2024; P072.