Využitie terapeutických peptidov v liečbe nádorových ochorení

Za posledných päť rokov výskyt rakoviny celosvetovo neustále stúpa. V roku 2020 bolo na celom svete približne 18,1 milióna nových prípadov rakoviny a do roku 2022 sa tento počet zvýšil na takmer 20 miliónov prípadov ročne. Medzi najčastejšie typy rakoviny patria rakovina pľúc, prsníka, hrubého čreva, konečníka a prostaty – predstavujú približne 43 % všetkých nových prípadov rakoviny na celom svete.

• Rakovina pľúc: V roku 2022 bolo okolo 2,48 milióna nových prípadov.
• Rakovina prsníka: V roku 2022 bolo hlásených 2,3 milióna nových prípadov, najmä u žien.
• Kolorektálny karcinóm: Viac ako 1,9 milióna nových prípadov na celom svete v roku 2022.
• Rakovina prostaty: Približne 1,47 milióna nových prípadov.

Predpokladá sa, že celosvetové zaťaženie rakovinou bude naďalej rásť, pričom predpovede naznačujú, že do roku 2040 by mohlo byť až 28 miliónov nových prípadov každý rok, čo predstavuje nárast o 54,9 % v porovnaní s úrovňou v roku 2020. Rastúci výskyt je primárne spôsobený starnutím populácie, faktormi životného štýlu a zlepšeným skríningom v jednotlivých regiónoch, ktorý odhalí nádorové ochorenie včas. Terapeutické peptidy sú významným prísľubom pre cielené terapie rakoviny s nižšou toxicitou v porovnaní s tradičnou liečbou. Optimalizácia ich stability, podávania a klinickej účinnosti však zostáva rozhodujúca pre ich široké prijatie.

V prvom rade by som rada predstavila prehľad kľúčových aspektov terapeutických peptidov pri liečbe rakoviny s rozdelením jednotlivých typov terapeutických peptidov využívaných v oblasti liečby rôznych typov nádorov alebo terapeutických peptidov skúmaných v oblasti nádorových ochorení:

Typy terapeutických peptidov

• Cytotoxické peptidy: priamo zabíjajú rakovinové bunky.
• Inhibičné peptidy: blokujú signálne dráhy alebo receptory nevyhnutné pre rast nádoru.
• Peptidové vakcíny: stimulujú imunitný systém, aby rozpoznal a napadol rakovinové bunky.
• Peptidy prenikajúce do buniek (CPP): dodávajú terapeutické látky (lieky, nukleové kyseliny) do buniek.

Mechanizmus účinku jednotlivých typov peptidov

Terapeutické peptidy sa zameriavajú na rôzne biologické aspekty rakovinových buniek, vrátane týchto:

• Angiogenéza: Peptidy môžu inhibovať tvorbu nových krvných ciev, ktoré nádory potrebujú na rast (napr. inhibítory VEGF).
• Prenos signálu: Mnohé peptidy blokujú kritické signálne dráhy, ako sú dráhy EGFR alebo PD-1/PD-L1, čím zastavujú rast nádoru;
• Imunomodulácia: Vakcíny na báze peptidov zosilňujú imunitnú odpoveď proti rakovinovým bunkám prezentáciou nádorových antigénov T bunkám.

Výhody terapeutických peptidov

Vysoká afinita k špecifickým receptorom alebo dráham súvisiacim s rakovinou znižuje účinky mimo cieľ, a tým pádom znižuje množstvo nežiaducich účinkov.

Peptidy sú zvyčajne menej toxické v porovnaní s malými molekulami alebo monoklonálnymi protilátkami. Vďaka svojej malej veľkosti majú peptidy rýchly klírens, čím sa znižujú dlhodobé vedľajšie účinky.

Nevýhody

Ako všetky molekuly aj terapeutické peptidy majú svoje nevýhody. Medzi nevýhody patrí hlavne nízka stabilita, pretože peptidy môžu byť v tele rýchlo degradované proteázami.

Kvôli rýchlemu klírensu majú peptidy často krátky polčas rozpadu, čo si vyžaduje úpravu pre dlhšiu systémovú cirkuláciu. Dosiahnutie účinného doručenia do miesta nádoru a zároveň zabránenie mimocieľovým účinkom môžu byť niekedy v prípade peptidov náročné. Niekoľko terapeutických peptidov je v súčasnosti v klinických štúdiách alebo bolo schválených na liečbu rakoviny. Tu je prehľad:

Schválené peptidy

• Bortezomib: Liek na báze peptidov, ktorý pôsobí ako inhibítor proteazómu, je schválený pre mnohopočetný myelóm.
• Goserelín a leuprolid: Obidva sú agonistami LHRH a sú schválené FDA na liečbu rakoviny závislej od hormónov, ako je rakovina prostaty a prsníka.
• Lutathera (Lutétium-177 DOTA-TATE): Schválené FDA i EMA pre neuroendokrinné nádory. Ide o rádionuklidovú terapiu peptidových receptorov (PRRT) špecificky zameranú na somatostatínové receptory.
• Venetoclax: Hoci to nie je samotný peptid, napodobňuje aktivitu BH3 peptidov. Venetoclax je schválený pre chronickú lymfocytovú leukémiu (CLL) a niektoré ďalšie hematologické rakoviny.

V klinických štúdiách alebo experimentálnych štúdiách:

• Taltobulín: Cytotoxický peptid, ktorý narúša dynamiku mikrotubulov v rakovinových bunkách.
• GP2 peptid: Skúmaná vakcína proti rakovine prsníka zameraná na HER2 receptor.
• Cilengitid: Antiangiogénny cyklický peptid, ktorý sa zameriava na integríny zapojené do nádorovej angiogenézy (hoci zlyhal v štúdiách fázy III).
• iRGD peptid: Tento tumor-homing peptid je stále v klinických štúdiách, najmä v kombinácii so štandardnou chemoterapiou pre lepšie dodávanie liekov.
• Tymozín alfa-1 (Tα1): V súčasnosti sa skúma pri rakovine, hoci v niektorých krajinách bol schválený na moduláciu imunity pri iných stavoch.
• Vakcíny na báze peptidov (GP2, HER2/neu): Tieto vakcíny sú stále predmetom skúmania a ešte neboli schválené na široké použitie.

Mnoho vedeckých štúdií dosiahlo pokroky v oblasti skúmania terapeutických peptidov v súvislosti s nádorovými ochoreniami, vznikli tak:

• Konjugáty peptid-liečivo (PDC): Sú to peptidy spojené s cytotoxickými látkami, ktoré dodávajú liečivo priamo do nádoru, čím sa zvyšuje špecifickosť.
• Konjugáty peptid-nanočastice: Nanočastice sa môžu použiť na dodávanie terapeutických peptidov priamo do nádorov, čím sa zlepšuje biologická dostupnosť a znižuje sa systémová toxicita.
• Kombinované terapie: Peptidy sa skúmajú v kombinácii s chemoterapiou, imunoterapiou (napr. inhibítory kontrolných bodov) alebo s cielenými terapiami na zvýšenie účinnosti.

Veda sa chce v budúcnosti zameriavať na zvýšenie stability terapeutických peptidov a tak prekonať problémy so stabilitou.

Víziou je aj zameriavať sa na výskum a vývoj personalizovaných vakcín proti rakovine: Navrhovanie peptidových vakcín prispôsobených špecifickému profilu nádorových mutácií pacienta.

Vývoj a výskum bišpecifických alebo multifunkčných peptidov a zameranie sa tak na viacero dráh súčasne na prekonanie rezistencie.

Terapeutické peptidy sú významným prísľubom pre cielené terapie rakoviny s nižšou toxicitou v porovnaní s tradičnou liečbou. Optimalizácia ich stability, podávania a klinickej účinnosti však zostáva rozhodujúca pre ich široké prijatie.

Zdroje:

1. World Cancer Research Fund International; https://www.wcrf.org/
2. Cancer Research UK; https://www.cancerresearchuk.org/
3. Global Cancer Observatory; https://gco.iarc.fr/en
4. cancer.org/research/cancer-facts-statistics/global-cancer-facts-and-figures.htm
5. https://www.cdc.gov/cancer/data/index.html
6. https://www.wcrf.org/cancer-trends/worldwide-cancer-data/
7. PubMed Richardson PG, et al. "Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma." New England Journal of Medicine 2005.
8. PubMed Bolla M, et al. "Immediate androgen suppression and external irradiation in the treatment of locally advanced prostate cancer: long-term results of the EORTC study 22863." Lancet 2002.
9. PubMed Kahan Z, et al. "Leuprolide acetate in the treatment of premenopausal breast cancer." Expert Review of Anticancer Therapy 2008.
10. PubMed Strosberg J, et al. "Phase 3 Trial of (177)Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors." New England Journal of Medicine 2017.
11. PubMed Stilgenbauer S, et al. "Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study." Lancet Oncology 2016.
12. PubMed Wills KN, et al. "Tumor growth inhibition by tubulin binding agents: lessons learned from eribulin mesylate." Cancer Research 2014.
13. PubMed Mittendorf EA, et al. "Efficacy of the HER2 peptide GP2 vaccine after trastuzumab in patients with breast cancer." Cancer Immunology Research 2014.
14. PubMed Stupp R, et al. "Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial." Lancet Oncology 2014.
15. PubMed Sugahara KN, et al. "Tissue-penetrating delivery of compounds and nanoparticles into tumors." Cancer Cell 2009.
16. PubMed Garaci E. "Thymosin alpha 1: a historical overview." Annals of the New York Academy of Sciences 2007.