Črevný mikrobióm a odpoveď na imunoterapiu u pacientov s HCC
U pacientov s pokročilým hepatocelulárnym karcinómom súviseli črevná metagenomická rozmanitosť a rôzne profily črevnej mikroflóry s odpoveďou na imunoterapiu.
Črevná mikrobiálna flóra súvisí okrem iného aj s výskytom a progresiou niekoľkých typov malignít. Existuje prepojenie medzi črevnou mikroflórou a imunitným systémom, ktoré má potenciál predpovedať imunoterapeutickú odpoveď. Vo svojej štúdii prezentovanej na tohtoročnom ASCO sa vedci z University of Hong Kong zamerali na analýzu črevných komenzálnych baktérií, aby zhodnotili ich prospektívny vplyv na výsledky pacientov s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) liečených imunoterapiou.
Inhibítory imunitného kontrolného bodu (ICI) sa ukázali ako piliere protinádorovej liečby pacientov s HCC, ktorý patrí k najzhubnejším nádorom tráviaceho traktu. Každopádne len málo z týchto chorých môže mať z imunoterapie prospech. Doposiaľ bola väčšina úsilia zameraná na identifikáciu biomarkerov odpovede na ICI po dobu dlhšiu než šesť mesiacov, zatiaľ čo biomarkery na predikciu dlhodobých prínosov boli skúmané len vzácne.
Pacienti s pokročilým HCC liečení anti‑PD‑1 s anti‑CTLA‑4 alebo bez neho spadajú do troch odlišných podskupín: non‑respondér (NR) vykazujúci skorú progresiu ochorenia do šiestich mesiacov, pacienti dlhodobo reagujúci (LR), ktorí dosahujú trvalé kontroly ochorenia s minimom 12 mesiacov, a pacienti s krátkou odpoveďou (SR). Na účely metagenomického sekvenovania boli odobrané čerstvé vzorky stolice najmenej 12 mesiacov po zahájení rôznych imunoterapeutických režimov u LR, zatiaľ čo u NR a SR boli odobrané do šiestich mesiacov po imunoterapeutickej liečbe.
Aj keď črevná mikroflóra implikuje odpoveď na imunoterapiu u viac druhov malignít, jej charakteristiky u pacientov s dlhodobou odpoveďou na imunoterapiu zatiaľ neboli dobre popísané. To bolo motívom k aplikácii metagenomiky na komplexné odhalenie profilov črevnej flóry u LR a porovnanie s pacientami s nižšou odpoveďou na túto liečbu v snahe preskúmať potenciál črevnej mikroflóry na predikciu odpovede na liečbu.
Celkom bolo do štúdie zaradených 66 pacientov s pokročilým HCC, ktorí dostávali ICI po prvýkrát, 38 pacientov bolo hodnotených ako LR, osem ako SR a 20 ako NR. Metagenómové profilovanie odhalilo významnú súvislosť medzi črevnou diverzitou a jej zložením a klinickou odpoveďou na liečbu. Diverzita β sa postupne zvyšovala s tým, ako sa zlepšovala odpoveď na liečbu (p < 0,001). Diverzita β bola významne nižšia u NR v porovnaní s SR (p < 0,05) a LR (p < 0,001), zatiaľ čo medzi SR a LR nebol žiadny významný rozdiel. U pacientov s dlhodobou odpoveďou na liečbu bola pozorovaná významne vyššia početnosť baktérie Clostridium butyricum v porovnaní s NR. Navyše u LR boli významne obohatené anabolické dráhy, ako je biogenéza mastných kyselín.
Dnes už je zvyšovanie počtu prospešných baktérií pomocou probiotík dôležitou metódou k obnoveniu optimálnej rovnováhy črevných mikroorganizmov. Vďaka svojim schopnostiam, ako je inhibícia rastu škodlivých baktérií, stimulácia fermentácie, stimulácia proliferácie buniek črevnej sliznice a aktivácia imunitného systému, dokážu udržovať rovnováhu črevnej mikroekológie a zabezpečiť dôležitú integritu črevnej slizničnej bariéry.
Podľa záverov štúdie črevná metagenomická rozmanitosť a rôzne profily črevnej mikroflóry súviseli u pacientov s pokročilým HCC s odpoveďou na imunoterapiu, čo by mohlo byť potenciálnym predikčným biomarkerom trvalých prínosov imunoterapie. Obohatenie črevnej mikrobiálnej flóry probiotikami, ako je Clostridium butyricum, je spojené s vyššou protinádorovou odpoveďou na liečbu ICI. K potvrdeniu týchto poznatkov budú potrebné ďalšie overovacie štúdie.