S účinnou terapií bude cesta pacienta s epilepsií snazší

Sympozium společnosti Angelini Pharma seznámilo účastníky 35. slovenského a českého neurologického sjezdu a 34. slovensko-českého epileptologického sjezdu v Bratislavě s nelehkou cestou pacienta s epilepsií. Role průvodců se ujali prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., FRCP, z I. neurologické kliniky Lékařské fakulty Masarykovy Univerzity a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a doc. MUDr. Eva Feketeová, Ph.D., z Neurologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Pavla Jozefa Šafárika a Univerzitní nemocnice Louisa Pasteura v Košicích. Podařilo se jim najít na konci cesty i naději v podobě účinné terapie?

Když epileptický záchvat změní život

Představu o obtížnosti životní cesty člověka, který dostane epileptický záchvat, si můžeme udělat z výpovědí pacientů, kteří ve veřejném prostoru sdílejí své pocity, myšlenky a obavy. Je snahou tyto výpovědi objektivizovat formou tzv. etnografických studií. „Z těchto studií víme, že kromě samotných záchvatů a naděje na úplné vyléčení řeší tito lidé i povědomí o nemoci, psychologické a somatické dopady záchvatů, trápí je potíže se spánkem, deprese, úzkosti a další řada problémů,“ řekl v úvodu své přednášky prof. Brázdil. Nastínil, že cesta pacienta začíná epileptickým záchvatem, který je pro něj nepochybně obrovským šokem, po němž bezprostředně dochází ke ztrátě sebedůvěry, jistoty, často i ke ztrátě zaběhlé společenské role, k omezení samostatnosti a sociálních aktivit, ke zhoršení kvality života, což často souvisí i se ztrátou řidičského oprávnění a zaměstnání. Úzkostnost a depresivita vznikají nejen z biologické podstaty tohoto onemocnění, ale mohou být i reakcí na protrahovanou diagnostiku. Rozčarování přináší nejen dlouhé čekání na výsledky magnetické rezonance (MRI) a elektroencefalografie, ale i to, když se nemocný dozví, že je na základě provedených vyšetření v pořádku, a musí obhajovat, že měl epileptický záchvat. „Je logické, že tím hlavním cílem jeho cesty je dosažení bezzáchvatovosti, ideálně vyléčení epilepsie. Víme, že dosažení úplného vyléčení není farmakologickou cestou ve většině případů možné, ale někdy můžeme zasáhnout epileptochirurgicky,“ konstatoval prof. Brázdil. Opravdu realistickým cílem léčby u nových i farmakorezistentních pacientů s epilepsií, tedy těch, u nichž již selhaly dva protizáchvatové léky, musí být kromě dosažení dlouhodobé bezzáchvatovosti i zlepšení kvality života. Proč bezzáchvatovosti věnovat takovou pozornost? Zejména proto, že její dosažení zlepšuje kvalitu života osob trpících epilepsií, jak již v roce 2002 publikoval Birbeck, který také prokázal, že kvalita života epileptiků není závislá na počtu záchvatů v čase. „Dosažení úplného vymizení záchvatu kvalitu života jednoznačně posouvá. Pacient bez záchvatu nemá žádné zdravotní potíže, nepotřebuje péči okolí a je práceschopný, což je výhodné i pro společnost a zdravotnický systém,“ uvedl prof. Brázdil.

Je cenobamát ideálním protizáchvatovým lékem?

Odpověď hledejme v randomizovaných klinických studiích. Ve studii fáze II C013 zaměřené na účinnost a bezpečnost cenobamátu v přídatné léčbě v dávce 200 mg/den u pacientů s fokálními záchvaty dosáhlo bezzáchvatovosti během 6týdenní udržovací fáze, po úvodní 6týdenní titraci, 28 % osob v léčené kohortě a pouze 9 % ve skupině, které bylo podáváno placebo. Další studie fáze II C017 porovnávala účinnost a bezpečnost cenobamátu v přídatné léčbě fokálních záchvatů v dávkách 100, 200 a 400 mg/den. Ve 12týdenní udržovací fázi studie dosáhlo plné kompenzace onemocnění 21 % pacientů užívajících 400 mg cenobamátu denně, což je v současné době dle SPC (souhrn údajů o přípravku) doporučená maximální denní dávka léku. Ve skupině pacientů, kterým bylo podáváno placebo, dosáhlo bezzáchvatovosti pouze 1 % pacientů. Post hoc analýza multicentrické otevřené studie fáze III předcházející výsledky potvrdila, když úplného odstranění záchvatů po dobu alespoň 12 měsíců dosáhlo více něž 36 % všech pacientů. Konfrontovat cenobamát s dalšími novými antiepileptiky není snadné, nicméně se o to v roce 2021 pokusila Simona Lattanzi. Její síťová metaanalýza porovnávala účinnost cenobamátu, ostatních protizáchvatových léků (anti-seizure medications – ASMs) a placeba v přídatné léčbě fokálních záchvatů. Z metaanalýzy vyplynulo, že cenobamát má největší pravděpodobnost redukce frekvence záchvatů o 50 % a více (definováno jako odpověď na léčbu), nebo dokonce o 100 % (bezzáchvatovost). Současně se jeho bezpečnost signifikantně nelišila od ostatních ASMs. O další komparaci se ve své práci z roku 2020 pokusili i Halford a Edwards. V případě cenobamátu se redukce frekvence záchvatů pohybovala ve dvojciferných hodnotách, zatímco výsledky ostatních ASMs byly pouze jednociferné (tab. 1).

Tab. 1 Míra bezzáchvatovosti v pivotních studiích s různými ASMs v přídatné léčbě FOS
(zpracováno dle Halforda a Edwardse, 2020)

Zkratky: ASM – protizáchvatová léčba; FOS – fokální záchvat.
a) Délka léčby nezahrnovala fázi titrace s následujícími výjimkami: 1 studie s eslikarbazepinem zahrnovala dvoutýdenní titrační periodu, 1 studie s topiramátem zahrnovala 4týdenní nebo 8týdenní titrační periodu, 1 studie se zonisamidem zahrnovala 4týdenní titrační periodu.
b) Analýza bezzáchvatovosti zahrnovala obě skupiny, jak se 4týdenní, tak i s 8týdenní titrační fází, protože výsledky léčby v obou skupinách nebyly reportovány zvlášť.

Recentní publikace autorů Privitera a kol. z roku 2022 zase popsala signifikantní rozdíl v odpovědi na cenobamát oproti ostatním novějším ASMs a nesignifikantní rozdíl (trend) oproti starším ASMs v případě užívání doporučených denních udržovacích dávek dle amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). „Pokud dosáhneme bezzáchvatovosti, tak je samozřejmě důležité, jak dlouho ten stav vydrží,“ poznamenal prof. Brázdil. Délkou bezzáchvatovosti se zabývala studie J. W. Sandera a kol. zveřejněná v roce 2021, pracující s poolovanými daty. Po čtyřech letech podávání si cenobamát stále držel vysokou míru setrvání na léčbě (tzv. retention rate – RR) a vedl si nejlépe ze všech sledovaných farmak. Celkem šestiletým hodnocením RR se v analýze z roku 2021 zabývala J. A. French a kol. Pro přídatnou léčbu cenobamátem potvrdila vysokou a stálou míru RR (3leté RR 63 %, 4leté RR 61 %, 5leté RR 60 % a 6leté RR 59 %). Důležitou vlastností cenobamátu je, že k jeho efektu dochází velmi brzo. I když titrace musí být velmi pomalá, již první týden po zahájení léčby vykazuje rozdílný efekt v porovnání s placebem. Prof. Brázdil ještě připomněl nezanedbatelný fakt, že s počtem léků, které při léčbě pacienta s epilepsií selžou, klesá i pravděpodobnost dosažení bezzáchvatovosti v pořadí dalším přípravkem. Zlomové se zdá být selhání dvou léků, protože s každým dalším terapeutickým pokusem se pravděpodobnost dosažení bezzásahovosti blíží k nule. „Z tohoto důvodu bychom neměli vyčkávat s nasazením účinných protizáchvatových léků, až se vyzkoušejí všechny ostatní, protože pak je i nejúčinnější lék handicapovaný,“ apeloval na posluchače prof. Brázdil. „Včasný zásah po selhání dvou protizáchvatových léků jednoznačně dává šanci na dosažení bezzáchvatovosti u pacientů, kteří jsou vedeni jako farmakorezistentní, což potvrzují nejen data z klinických studií, ale i data z reálné klinické praxe“, dodal a předal slovo další přednášející.

Praktické zkušenosti s cenobamátem

Ve Slovenské republice je cenobamát (ONTOZRY^®) dostupný od srpna 2022, takže je již možné mluvit o prvních praktických zkušenostech s jeho podáváním. S těmi seznámila posluchače doc. MUDr. Eva Feketeová, Ph.D. Pracuje v ambulanci, do níž přicházejí na konzultaci farmakorezistentní pacienti, a to i ti, kteří mají za sebou i více než dva neúspěšné farmakoterapeutické pokusy. „Stále máme případy, kdy při video-EEG monitoraci odhalíme, že příčinou záchvatu není epilepsie,“ uvedla doc. Feketeová, takže prvním jejím úkolem je potvrdit diagnózu. Mezi pacienty s potvrzenou epilepsií, s výjimkou těch se vzácnou příčinou vzniku nemoci anebo indikovaných k resekčnímu epileptochirurgickému výkonu, doc. Feketeová hledala možné kandidáty pro léčbu cenobamátem. Která další kritéria při výběru vhodného pacienta uplatnila? Podmínkou byla fokální epilepsie a selhání dvou terapeutických pokusů. „Podle starších publikovaných prací není po dvou až třech selháních jednoduché dosáhnout kompenzace choroby, ale výběrem léku podle mechanismu účinku zkušeným epileptologem můžeme dosáhnout podstatně výrazného účinku,“ upozornila doc. Feketeová. Cenobamát je unikátní přípravek díky duálnímu působení, a to blokádě napěťově řízených sodíkových kanálů presynaptické membrány a posílení inhibice alosterickou modulací receptoru kyseliny γ-aminomáselné (GABA_A) na postsynaptické membráně, což lékaři nabízí poměrně širokou možnost kombinace s dalšími ASMs. Při výběru vhodného pacienta je třeba zohlednit i spektrum nejčastějších nežádoucích účinků, z nichž přicházejí v úvahu somnolence, závratě, únava a bolest hlavy, tedy nežádoucí příhody podobné jako u ostatních ASMs. Dále je potřeba vědět o nutnosti redukce doporučené denní dávky u osob s poruchou renálních a hepatálních funkcí a nepodání léku v případě terminálních stadií těchto stavů. Cenobamát nemá velkou dispozici podléhat lékovým interakcím (v roli oběti), přesto může snižovat působení karbamazepinu i lamotriginu nebo zvyšovat plazmatické hladiny, a tedy působení fenobarbitalu a fenytoinu. Cenobamát v dávce do 500 mg/den nezpůsoboval prodloužení intervalu QT. U vrozeného syndromu krátkého QT, který patří mezi vzácná onemocnění, je kontraindikován. V otázce pravděpodobnosti kompenzace epilepsie lze vycházet ze studie C017, která dokladovala více než 50% dosažení redukce epileptických záchvatů (odpověď na léčbu) u téměř dvou třetin pacientů s dávkou 400 mg denně. Dávka cenobamátu 200 mg denně snížila v této studii medián frekvence záchvatů u pacientů o 55 %. „Velmi mě zajímalo, jaké spektrum epileptických záchvatů dokážu cenobamátem ovlivnit. Bylo pro mě velmi zajímavým faktem, že to podle studie budou především fokální záchvaty s oboustrannými tonicko-klonickými křečemi a že jejich redukce může dosáhnout až 80 procent,“ konstatovala doc. Feketeová.

Na základě všech informací o přípravku vybrala 12 nemocných průměrného věku 40 let a s průměrnou dobou trvání epilepsie 26 let. Třetina nemocných měla negativní MR nález, nikdo nebyl indikován k resekčnímu epileptochirurgickému výkonu, nebo ho odmítal, paliativní výkon byl realizován nebo plánován u sedmi pacientů, kteří průměrně při přidání cenobamátu k léčbě užívali tři ASMs – všichni alespoň jeden přípravek ovlivňující sodíkovou transmisi, a 75 % z nich dokonce dva léky s tímto mechanismem účinku. Titrace léčby měla probíhat od dávky 12,5 mg s postupným navyšováním po 14 dnech léčby. „U řady pacientů jsem postupovala pomaleji, ale i při nízkých dávkách již někteří pacienti hlásili malé změny v počtu záchvatů a chtěli vyčkat, zda jim tato dávka nebude postačovat. Pouze u jednoho pacienta jsme se zatím dostali k doporučené terapeutické dávce 200 mg,“ objasnila doc. Feketeová. Žádný pacient neměl problém s únavou, ospalostí, bolestí hlavy nebo s poruchami psychiky. „Nemohu zatím interpretovat výsledky, protože moje klinická zkušenost není dostatečně dlouhá, mohu pouze vyjádřit svůj pocit, že jsem už na dávce 50 mg u mnohých pacientů registrovala snížení frekvence epileptických záchvatů. U tří pacientů došlo na dávce 100 mg během tříměsíčního sledování k úplnému potlačení epileptických záchvatů a cenobamát byl i velmi dobře tolerován. Cenobamát je lék s vysokou účinností, vysokou pravděpodobností setrvání na léčbě, rychlým nástupem účinku a snadným užíváním,“ shrnula svoji zkušenost docentka Feketeová a rozloučila se s posluchači.

Reference:

1. Zpracováno dle sympozia společnosti Angelini Pharma v rámci 35. slovenského a českého neurologického sjezdu a 34. slovensko-českého epileptologického sjezdu v Bratislavě
2. Aktuální SPC léčivého přípravku ONTOZRY®
3. Krauss GL, Klein P, Brandt C, et al. Safety and efficacy of adjunctive cenobamate (YKP3089) in patients with uncontrolled focal seizures: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, doseresponse trial. The Lancet Neurology. 2020;19(1):38-48.
4. Chung SS, French JA, Kowalski J, et al. Randomized phase 2 study of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology. 2020;94(22):e2311-e2322.
5. Lattanzi S, Trinka E, Zaccara G, et al. Adjunctive Cenobamate for Focal-Onset Seizures in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs. 2020;34(11):1105-1120.
6. Sperling MR, Klein P, Aboumatar S, et al. Cenobamate (YKP3089) as adjunctive treatment for uncontrolled focal seizures in a large, phase 3, multicenter, open-label safety study. Epilepsia 2020;61(6):1099-1108.
7. Privitera M, Richy FF, Schabert VF. Indirect treatment comparison of cenobamate to other ASMs for the treatment of uncontrolled focal seizures. Epilepsy and Behavior. 2022;126.
8. Sander JW, Rosenfeld WE, Halford JJ, Steinhoff BJ, Biton V, Toledo M. Long-term individual retention with cenobamate in adults with focal seizures: Pooled data from the clinical development program. Epilepsia. 2022;63(1):139-149.
9. Halford JJ, Edwards JC. Seizure freedom as an outcome in epilepsy treatment clinical trials. Acta Neurol Scand. 2020 Aug;142(2):91-107.